פרוגרסיה: תקווה לילדים שגיליהם גילו מהר מדי - בריאות ילדים -

יום שישי, 1 במרץ, 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny הוא בן 42 חודשים. היא לא יכולה להגיע ל -13. יש לה תסמונת פרוג'ריה של האצ'ינסון-גילפורד, פרוגרסיה בקיצור. זה הגילאים ילדים במהירות. ילדים מתחת לגיל 10 עשויים לקבל את העורקים של ילד בן 60.

ילדים עם פרוג 'יה מופיעים בריאים בלידה, והתפתחותם הקוגניטיבית היא נורמלית, אך בשנתיים הראשונות של החיים מתגלים הגילויים הפיזיים של המחלה - צמיחה גרועה (אנשים מבוגרים גדלים רק בין 26 ל -33 פאונד), התקשות של העור, חוזי מפרקים, אובדן שומן בגוף, הפרעות שיניים, אלופציה, דיספלסיה שלדית וטרשת עורקים. כמעט כל הילדים שנפגעו בסופו של דבר מתים מ MI או שבץ.

אין טיפולים ידועים. אבל לאחרונה דיווחו תוצאות של ניסוי שלב II בסמים, שאפשר אולי להקל על חלק מההשפעות של מחלה נדירה זו, הגורמת למוות בגיל ממוצע של 13. אבל ההשפעה הקלינית הסופית של התרופה עדיין לא ברורה.

הניסוי כלל lonafarnib, מעכב Farnesyltransferase חקירתית (FTI) המכוון את המסלול המוביל לצבירה של חלבון מוטנטי הנקרא פרוגרין בתאים של חולים עם פרוגרסיה. שנתיים של טיפול הביא לשינויים מועילים במשקל, מבנה העצם, השמיעה וקשיחות העורקים. כל 25 הילדים שהשלימו את הניסויים השתפרו לפחות באחד מהתחומים הללו.

מספר צעדים לא השתפרו, ועדיין נותר לראות אם השינויים יביאו להישרדות ממושכת, שלא ניתן היה להעריך זאת זמן קצר, על פי לסלי גורדון, MD, MPH, של בית החולים לילדים בבוסטון ובית הספר לרפואה של הרווארד, המחבר הראשי של הדו"ח שפורסם ב ההליכים של האקדמיה הלאומית למדעים בספטמבר

"אז אנחנו בהחלט עדיין יש את העבודה שלנו לחתוך לנו", אמרה בראיון עם MedPage היום . אבל, היא הוסיפה, "הדבר המדהים הוא שאנחנו מוצאים משהו שעושה הבדל, אף פעם לא ידענו שאנחנו יכולים לעשות את זה, אבל זה טיפול, זה לא תרופה, ואנחנו צריכים להמשיך לחפש עוד טיפולים עד שנמצא תרופה. "

מה זה Progeria?

Progeria, המתרחשת באחד מכל 4 עד 8 מיליון לידות, מאופיינת בהזדקנות מהירה בקרב ילדים מושפעים. המחלה דומה לז'יטונים נורמליים אצל כמה מהם - אך לא בכל אופן, אומר גורדון, שגם הוא מכהן בתפקידים באוניברסיטת בראון ובבית החולים לילדים בסברו בפרובידנס, RI

נכון לחודש נובמבר האחרון, היו ידועים רק 90 ילדים הצורה הקלאסית של פרוג'ריה, למרות שמספרם של 200 ל -250 ילדים ברחבי העולם סובלים מהמחלה בכל זמן נתון, על-פי נתוני קרן המחקר פרוג'ריה (PRF). גורדון ייסד את PRF בשנת 1 עם בעלה סקוט ברנס, MD, MPH, רופא חירום לילדים וחבר סגל באוניברסיטת בראון, לאחר שבנם, סם, אובחן עם המחלה.

Zoey Penny הראה לראשונה סימנים של המחלה - - קשיות על בטנה - כשהיתה רק בת חמישה שבועות. רופא הילדים והוריו של זואי - לורה ואיאן פני - לא חשבו על כך, אבל כעבור שלושה שבועות נחתה זואי בחדר המיון בבית החולים הפרסביטריאני בניו-יורק בגלל נפיחות ברגליה. רופא הילדים חשד בכשל כליות או בכבד.

בדיקות ראשוניות חזרו לשלילה לבעיה חריפה, ובמהלך 2 עד 3 החודשים הבאים זואי עבר בדיקות רבות על ידי מגוון מומחים. כאשר זואי היתה בת חמישה חודשים, קיבלה לורה שיחה מגנטיקאי, אשר העביר את האבחנה ואת המידע על תוחלת החיים הממוצעת; היא היתה המומה מהחדשות. "אני לא יודעת, אני חושבת שצעקתי הרבה על הגנטיקאי, "אמרה.היום. "הרגשתי רע אחרי זה, אבל ברור שהמצאנו את זה."

האבחנה הסופית של זואי התאפשרה על ידי גילוי שנעשה לפני כעשור.

בשנת 2003, חוקרים מקונסורציום הגנטיקה של PRF, כולל גורדון והסופר הבכיר פרנסיס קולינס , MD, PhD, כיום מנהל ה- NIH, דיווח ב Nature שהם זיהו את הגורם הבסיסי לפרוג'ריה - מוטציה של דה נובו בגן Lamin A (

LMNA

) , אשר מקודד שני חלבונים, prelamin A ו lamin C. בנסיבות רגילות, prelamin A מעובד לתוך lamin בוגר, חלבון מבניים גרעיני. בחולים עם פרוגרסיה, עם זאת, קבוצת שומנים של פרנזייל שבדרך כלל נקרעה במהלך תהליך זה אינה מוסרת, וכתוצאה מכך פרוגרין, צורה מוטנטית של פרלמינים של פרלמין הגורם לרבים מהסימנים הפיזיים של המחלה. טיפולים עבור פרוגריה, אבל מטופלים - כולל Zoey, שמשקלו רק 16 פאונד - מקבלים יריות הורמון גדילה אנושי יומי. לזואי יש גם פיזיותרפיה פעמיים בשבוע כדי לעזור להידוק העור והפרקים שלה, על פי לורה פני, שמשפחתה פתחה את Team Zoey, פרק גיוס התרומות של ניו ג'רזי של PRF, זמן קצר לאחר שלמד את האבחנה. סבו של זואי, ג'ון מרוזי, יושב במועצת המנהלים של הקרן. הגילוי של המוטציה שגורמת למחלה איפשר מחקר על טיפולים פוטנציאליים כדי להמשיך. מחקר ה- lonafarnib פותח על מנת לטפל בסוגי סרטן הנגרמים על ידי מוטציות בראס, אחד ממאות חלבונים בעלי קבוצת שומנים של פרנזייל. חוקרי פרוג'ריה סברו כי התרופות עשויות לסייע לילדים במחלה אם הם יכולים להפחית את רמות הפרוגרין. בדיקה פרה-קלינית בתרבויות תאים ומודלים של עכברים נתמכה בתפיסה זו, שכן טיפול FTI שיפרו פגמים קרדיווסקולריים, מינרליזציה של עצם, משקל ואפילו הישרדות ממושכת אצל בעלי החיים. תוצאות מבטיחות אלה הניחו את הקרקע למשפט שנערך על ידי PRF שנערך על ידי גורדון ועמיתיו בבית החולים לילדים בבוסטון. המשפט כלל 26 ילדים עם הצורה הקלאסית של פרוגרסיה. ילד אחד נפטר 5 חודשים לתוך המשפט משבץ; נמצאו תוצאות סופיות ל -25 ילדים, המייצגים שלושה רבעים מהמקרים הידועים (ו -13% מהמקרים הכוללים בעולם) בתחילת המחקר. כל הילדים קיבלו lonafarnib בעל פה פעמיים ביום למשך לפחות 2 שנים. לא נמצאה קבוצת ביקורת, והתוצאות הטיפוליות של כל ילד הושוו עם האמצעים הפרה-רפואיים שלהם. התוצאה העיקרית הייתה שינוי בשיעור העלייה במשקל. תשעת הילדים היו בעלי עלייה של למעלה מ -50% בקצב העלייה השנתי, אשר יוחס לעלייה בשרירים ובמוח העצם. עוד שישה היו לפחות ירידה של 50% בשיעור העלייה במשקל, ו -10 נותרו יציבים. עם זאת, כל המטופלים המשיכו להיות בעלי שיעור נמוך יותר מהרגיל של עלייה במשקל.

כמה תוצאות משניות - כולל שמיעה חיישן, קשיחות השלד, echodensity עורק הצוואר, וקשיחות העורקים - השתפר, כמו כן.

Gordon ציין כי בתחילת המחקר, מהירות החציון של גל הדופק (מדד של קשיחות עורקים) בקרב הילדים הייתה דומה לזו שנראתה אצל אנשים בשנות ה -60 לחייהם. בסוף המחקר, החציון היה קרוב יותר לזה שנצפה אצל אנשים בשנות ה -40.

אך כמה משתנים חשובים - ממצאים אולטרסאונד אלקטרוקרדיוגרפיים וקורטידים, חוזי מפרקים, הפרעות שיניים, רמות נמוכות של רקמת שומן, שיעור התנגודת לאינסולין, וצמיחת שיער - לא השתנתה.

גורדון הודה כי יש צורך במעקב ארוך טווח כדי לבדוק האם לטיפול ב- lonafarnib יש השפעה כלשהי על הישרדות.

לפחות קבוצת חוקרים אחת, לא חושב שגישת ה- FTI עשויה להניב יתרון קליני גדול לחולי פרוגרסיה. "

" הגנרל שלנו לוקח את זה כי אנחנו פשוט לא משוכנעים כי תרופות אלה יהיו צעד גדול קדימה ", לפי כדי סטיבן יאנג, MD, של אוניברסיטת קליפורניה לוס אנג 'לס, שהיה מעורב בכמה עבודה פרה קלינית עם FTIs ומי כתב מחבר על הנושא ב

מדע Translational Medicine

.

אחת הבעיות עם שימוש FTIs הוא שהם משפיעים מאה חלבונים שונים בגוף שיש קבוצת שומני farnesyl הוסיפה ידי farnesyltransferase, לא רק prelamin A, אמר יאנג

MedPage היום

. לא ברור מה השפעות חוסר הספציפיות שאולי יש.

בנוסף, FTIs אינו יעיל מאוד מעכב מצורף של קבוצת farnesyl, אמרו, והוסיפו כי למרות שהיו סטטיסטית השפעות משמעותיות שנמצאו במחקרי העכבר, החיות חיו רק עוד חודשיים ועדיין מתו מהמחלה. "זה לא מעודד במיוחד, "אמר יאנג. "הסמים עבדו, אבל הם לא עבדו טוב". הוא ועמיתיו ציינו בעיתון שלהם שבגלל היעדר עיצוב כפול סמיות או קבוצת ביקורת, המשפט של קבוצת גורדון לא יכול היה בבירור .. היה להוכיח כי lonafarnib הטבה משמעותית

"יש בבירור צריכים להיות גישות חדשות," אמר יאנג

אפשרויות טיפול אחרות

מגובים על ידי PRF, גורדון ועמיתיה עורכות ניסוי אחר - אחד זה ב -45 ילדים - שבוחנים שילוב של lonafarnib, פרבסטאטין וחומצה זולדרונית (Zometa, Reclast). שתי התרופות הוסיפו גם משבשות את התהליכים שמובילים ליצירת progerin אין ניסויי PRF במימון נוספים שמתבצעים מתוכננות כרגע, אבל קבוצה של חוקרי צרפתים בודקת את השילוב של pravastatin ו- zoledronic acid '-. אבל לא FTI - במשפט קטן. בינתיים, לורה פני כבר מחכה להזדמנות להביא את זואי לניסוי קליני. גורדון אמר כי PRF בוחנת אפשרויות שונות להביא ילדים נוספים לתוכנית הניסויים הקליניים, כולל פתיחה פוטנציאלית של משבצות נוספות במהלך הניסוי הנוכחי של 45 חולים, אשר סגר את ההרשמה. קיימות אפשרויות טיפול נוספות בשלב הפרה-קליני.

מחקר במבחנה שפורסם ב מדע הרפואה הטרנסציונית בחודש יוני 2011 הציע כי רפאמיצין - המכונה גם sirolimus (Rapamune) - עשוי להיות מסוגל להפחית את רמות progerin. גורדון אמר PRF שוקל להתקדם בבדיקת האפשרות

בנוסף, במחקר שנעשה בעכברים שפורסם

Cell Metabolism

בחודש דצמבר הצביע רזברטרול כי -. במתחם היין האדום תחת חקירה על שורה של תנאים - אולי יש תועלת.

טיפול גנטי נשאר אפשרות, אבל כנראה לא בעתיד הקרוב, אמר גורדון. "כל הדברים האלה צריכים להיבחן בצורה פרקטית והובאו עד כדי כך שאנחנו יכולים לשאול אם הילדים עשויים להרוויח ", היא אומרת." מבחינת יאנג, הגישה המבטיחה ביותר טמונה בהעברת הייצור של פרמלין A לחלבון השני המקודד על ידי Lamin A-lamin גן. , אשר נבחן על-ידי קבוצות שונות, הוצע לראשונה על-ידי אחד מעמיתיו באוניברסיטת קליפורניה, לורן פונג.

"הרעיון הוא לפתח אסטרטגיות להגבלת ייצור החלבון הרעיל הזה ולא אסטרטגיות לשינוי שינוי ליפידים של החלבון, "אמר יאנג . "יש ראיות גנטיות, שאם רק תצמצמו את כמות החלבונים הללו ב -50% כמעט, אתם יכולים לבטל לחלוטין את המחלה בעכברים", הוא אומר. "וכך זה בנימה אופטימית."

סבירות של קיור

גם יאנג אמר כי הוא מאמין פרוגריה ניתן לרפא באמצעות גישות אחרות מאשר שימוש FTIs.

הוא לא משערים על כמה קרוב תרופה אולי , אבל אני אומר, "אני יכול לדמיין שיכולות להיות ניסויים של גישות חדשות בתוך שנתיים עד שלוש שנים".

גורדון גם אמרה שהיא חושבת שאפשר לרפא פרוגרסיה, מטרה שניתן להשיג בסופו של דבר אם המאמץ "אנחנו יודעים מה המטרה שלנו, אנחנו יודעים למה אנחנו צריכים להגיע עכשיו, ואף פעם לא ידענו את זה לפני שגילינו את המוטציה הגנטית, ואנחנו יודעים שחלק מהנזק הוא הפיך, אפשר לדחוף את המחלה בחזרה ", אמר גורדון, שבנו סם הוא כעת בן 16.

" אני די אופטימי, שאם אנחנו פשוט ממשיכים לעבוד קשה מאוד ולמצוא את המוחות הכי טובים בעולם לחשוב על פרוגרציה ולקבל עזרה חברות התרופות וכל האנשים שרוצים לעזור לילדים האלה, אנחנו באמת יכולים לבוא לריפוי ", היא אומרת.Team Zoey, ארגון גיוס הכספים המנוהל על ידי משפחתו של לורה פני, תרם לכך בשנים האחרונות, וגייס יותר מ -1 מיליון דולר עבור PRF באמצעות טיולים, טיולים / ריצות, ספין-א-תונים ואירועים אחרים. > בעוד זואי ממתינה להיכנס לניסוי הקליני הבא ולאפשרות של תרופה, היא ממשיכה לחיות את החיים כמו כל ילד אחר בגיל הרך. "היא מאוד חכמה ומאושרת, עליזה ומדברת, והיא נלחמת איתי ועם הכל זה נורמלי, "אמרה פני, מתוך רצון להיות בטוח שאנחנו מבינים שילדים עם פרוג 'ריאה הם" ילדים מאושרים ונורמליים ". מקור: Progeria: תקווה לילדים של גופים אשר מהר מדי?